前言
2011年，第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）克唑替尼的上市开启了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的时代1。然而，第一代ALK-TKI一线治疗方案仍面临快速进展风险2。近年来，第二代ALK-TKI后来居上，现已成为一线治疗新标准。在多种二代ALK-TKI里，布格替尼实力不凡，在全球Ⅲ期ALTA-1L研究和**Ⅱ期J-ALTA研究中展现出一线治疗的全面获益3,4。
2022年3月22日，我国药品监督管理局已批准布格替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，这意味着ALK阳性NSCLC一线治疗领域再添一员猛将。同时，在刚刚结束的2022 ACSO年会上，ALTA-1L探索性研究结果和J-ALTA研究最终结果也惊艳亮相。值此之际，医脉通特邀广东省人民医院钟文昭教授，解读ALTA-1L和J-ALTA研究结果，交流分享诊疗经验，以期为我国ALK阳性NSCLC临床实践提供指导。
钟文昭教授
广东省人民医院主任医师、博士生导师
广东省肺癌研究所所长
广东省人民医院科研处副处长
中国临床肿瘤学会理事、青委副主委
中华医学会-肿瘤早诊早治副组长
中国医院协会健康医疗大数据专委会常委
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
J Thorac Oncol associate editor
第一代ALK-TKI挑战颇多，第二代ALK-TKI后来居上
肺癌是中国的第一大癌种，发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位5。近十余年来，随着分子医学的进展和靶向药物的不断涌现，NSCLC的治疗已由化疗为主进入到个体化分子靶向精准治疗的时代。其中，ALK是NSCLC的重要治疗靶点，我国ALK阳性NSCLC每年新发病例数接近35000例6。ALK-TKI类靶向药物问世后，打破了传统化疗困境，使得ALK突变真正成为“钻石突变”。
PROFILE 1014研究结果显示，与传统化疗相比，第一代ALK-TKI克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC显著延长患者的中位PFS，疾病进展或死亡风险下降55%（10.9个月 vs 7.0个月，HR=0.45，P<0.001）2。尽管一代ALK-TKI展现出比化疗更好的疗效，但患者通常在1年内进展或死亡，临床治疗需求仍未满足。随着循证证据的不断完善和积累，第二代ALK-TKI超越了第一代ALK-TKI的疗效，进一步提升了患者的生存获益，成为了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的更佳选择。
钟文昭教授谈道，ALK阳性肺癌约占全部肺癌的6%。虽然ALK突变在肺癌中发生率低，但由于我国人口基数大，ALK阳性肺癌每年新发病例数仍然较多。并且，ALK基因突变患者大多数都比较年轻，发现时疾病多已为Ⅲ/Ⅳ期，恶性程度极高，因此备受关注。布格替尼作为二代ALK-TKI之一，在临床应用中显示出非常不错的前景。
布格替尼一线治疗全面获益，助力患者走进“长期生存时代”
ALTA-1L研究3是一项评估布格替尼对比克唑替尼用于既往未接受ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的国际多中心、开放性、随机Ⅲ期研究，其主要终点为盲态独立评估中心（BIRC）评估的PFS。最终结果显示，意向治疗（ITT）人群中，BICR评估的mPFS分别为 24.0和11.1个月，降低了52%的疾病进展或死亡风险（HR=0.48，p<0.0001）;研究者（INV）评估的mPFS为 30.8和9.2个月，降低了57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，p<0.0001）。克唑替尼组有47%的患者进展后交叉使用了布格替尼 ，经MSM方法校正交叉后，布格替尼降低疾病死亡风险达46%（HR=0.54, P=0.02）；布格替尼组4年OS率达到66%。
除了良好的疗效，ALK阳性NSCLC患者的疾病管理也离不开良好的耐受性和生活质量的提升。对此，ALTA-1L研究显示布格替尼一线治疗安全性良好，可长期耐受，并持久维持较高生活质量。
图：BIRC（上）及INV（下）评估的ITT人群mPFS
2022 ASCO披露布格替尼J-ALTA一线惊艳数据
J-ALTA则是一项多中心、开放性、单臂Ⅱ期研究，探索了布格替尼在TKI难治和初治ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性4。2022 ASCO年会报道的J-ALTA研究最终结果显示，在32例TKI初治患者中，IRC评估的ORR高达97%，12个月PFS率为90%，24个月PFS率为73%。
表：TKI初治患者的疗效
在ALTA-1L研究中，布格替尼一线mPFS进入30个月的门槛，4年OS率达66%，证实了其卓越的长期生存获益。同样的，J-ALTA 研究中布格替尼一线治疗24个月PFS率高达73%，意味着超过70%的患者活过了两年之后疾病仍未进展。钟文昭教授谈道，布格替尼一线治疗极大地降低了疾病进展或死亡风险，是ALK阳性晚期NSCLC患者的重要治疗选择。
基于布格替尼一线治疗带来的持久获益，目前，其已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药7。对于ALK阳性肺癌的治疗探索，钟文昭教授分享道，除了单纯的药物治疗，局部治疗如手术和放疗也是肺癌多学科综合治疗的重要组成部分。此外，在ALK阳性肺癌新辅助治疗和辅助治疗领域，ALK-TKI的应用也在积极地探索之中。同时，ALK抑制剂联合其他药物，包括抗血管生成、免疫治疗药物用于ALK阳性NSCLC患者也是一个值得深入研究的方向。
参考文献：
1. Dickran Kazandjian, Gideon M Blumenthal, Huan-Yu Chen,et al.FDA approval summary: crizotinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase rearrangements[J]. Oncologist. 2014 Oct;19(10):e5-11.
2. Benjamin J Solomon, Tony Mok, Dong-Wan Kim, et al. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77[J].N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.
3. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
4. Brigatinib in Japanese patients (pts) with ALK+ NSCLC: Final results from the phase 2 J-ALTA trial. 2022 ASCO.Abstract #9075
5. R. Zheng, S. Zhang, H. Zeng et al.Cancer incidence and mortality in China, 2016[J].Journal of the National Cancer Center 2 (2022):1–9.
6. 张绪超,陆舜,张力等. 中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志,2015,44(10):696-703.
7.NCCN Guidelines.Non-Small Cell Lung Cancer.Version: 3.2022.
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审批编码：C-APROM/CN/ALUN/0174
审批日期：2022年7月
编辑：mingli
审校：鱼丸
排版：Yami
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